- 糖尿病性腎疾患（DKD）において高血糖下でのADAM17の上方制御が線維化を促進することから、本研究はAdam17プロモーター領域（-2304/-1567）の高血糖応答を制御する因子の同定と機能解析を目的とした。Adam17プロモーター調節、細胞表面移行および活性化はラット一次糸球体メサンギウム細胞で分子生物学的手法により評価し、プロモーター結合核ライセート蛋白の質量分析を行ったほか、ストレプトゾトシンで誘導した1型糖尿病マウスを24週追跡して腎機能と線維化を評価し、ヒトおよびマウス腎でLASP1を免疫染色した。LIM and SH3 protein 1（LASP1）が当該プロモーターに結合する因子として同定され、LASP1ノックダウンは高血糖によるAdam17プロモーター活性化および転写・タンパク発現の上昇を抑制した。LASP1の核局在化とプロモーター調節にはS146のプロテインキナーゼA（PKA）依存的リン酸化とY171のSrc依存的リン酸化が必要であり、Srcによるリン酸化とフォーカルアドヘッションキナーゼ（FAK）との相互作用はADAM17の細胞表面局在化と活性化を制御した。
糖尿病性腎症におけるメサンギアル細胞でのLASP1によるADAM17活性化とLASP1欠損の保護
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